이 글의 목적은 스즈키 결합(Suzuki–Miyaura coupling) 반응에서 수율·선택성을 빠르게 끌어올리기 위해 촉매, 리간드, 염기, 용매, 온도, 농도, 첨가제를 체계적으로 스크리닝하는 실무 절차를 정리하는 것이다.
1. 스즈키 결합 스크리닝의 핵심 원리
스즈키 결합은 유기할로겐화물(또는 트리플레이트)과 보로닉산(또는 보로네이트)이 팔라듐 촉매 하에서 결합하는 교차결합 반응이다.
조건 스크리닝의 목표는 산화적 첨가, 전이금속화, 환원적 제거의 각 단계가 병목이 되지 않도록 조합을 맞추는 것이다.
기질이 바뀌면 병목 단계가 달라지므로 “촉매만 바꾸기”식 접근은 실패 확률이 높다.
주의 : 보로닉산은 염기·물·가열 조건에서 프로토데보로네이션이 발생하기 쉽다. 스크리닝 설계에서 온도와 염기 강도를 동시에 올리는 조합은 분해를 급격히 키우는 경우가 많다.
1.1 기질 난이도에 따른 스크리닝 전략
아릴 아이오다이드/브로마이드는 비교적 반응성이 높아 촉매 로딩과 염기·용매 최적화가 우선이다.
아릴 클로라이드는 산화적 첨가가 병목이 되기 쉬워 전자풍부한 리간드 또는 활성 높은 촉매계 중심으로 스크리닝하는 편이 효율적이다.
헤테로아릴 기질은 금속 배위로 촉매가 비활성화되기 쉬워 리간드와 용매, 염기 종류의 영향이 크게 나타나는 편이다.
2. 스크리닝 설계의 표준 워크플로우
2.1 1차 스크리닝과 2차 정밀 최적화의 분리
1차 스크리닝은 “살아나는 조건을 찾는 단계”로 정의하는 것이 합리적이다.
2차 최적화는 “수율과 재현성을 끌어올리는 단계”로 정의하는 것이 합리적이다.
1차에서 인자를 너무 많이 연속 변수로 다루면 실험 수가 폭증하므로, 범주형 인자 중심으로 좁히는 것이 효율적이다.
2.2 실험 규모와 분석 기준 설정
초기에는 0.02–0.10 mmol 미니 스케일에서 병렬 스크리닝을 수행하는 것이 일반적이다.
정량 기준은 내부표준을 사용한 GC 또는 HPLC 면적비 기반으로 통일하는 것이 재현성 측면에서 유리하다.
LC-MS는 생성물 확인에 유리하지만 스크리닝 정량 지표는 별도로 고정하는 편이 흔들림이 적다.
주의 : 병렬 스크리닝에서 용매 증발과 수분 흡수 편차가 커지기 쉽다. 웰 플레이트 사용 시 실링, 교반 조건, 가열 균일성을 동일하게 유지해야 한다.
3. 스즈키 결합 스크리닝에서 가장 중요한 인자 6가지
3.1 촉매 전구체 선택
팔라듐(II) 염 기반 전구체는 취급이 쉽고 범용성이 높다.
프리캣(pre-catalyst) 또는 팔라듐(0) 계열은 특정 기질에서 빠르게 활성화되는 장점이 있다.
스クリ닝에서는 서로 성격이 다른 전구체를 최소 3종 이상 포함하는 편이 탐색 효율이 높다.
| 구분 | 장점 | 주의점 | 권장 적용 상황 |
|---|---|---|---|
| Pd(OAc)2 계열 | 범용성 높음 | 리간드/염기 조합 의존성 큼 | 브로마이드·아이오다이드 기질 스크리닝 |
| PdCl2 계열 | 저렴함 | 용해도·활성화 속도 영향 큼 | 비용 민감 공정 탐색 |
| 프리캣 계열 | 빠른 활성화 | 조건 민감·특정 용매 선호 가능 | 아릴 클로라이드·저반응성 기질 |
3.2 리간드 선택
리간드는 산화적 첨가와 환원적 제거의 속도 균형을 좌우하는 핵심 인자이다.
전자풍부하고 부피가 큰 포스핀 리간드는 아릴 클로라이드에서 유리한 경우가 많다.
바이페닐계 또는 바이데न테이트 리간드는 특정 헤테로아릴에서 안정성 측면 장점이 나타날 수 있다.
주의 : 리간드가 기질의 배위성 헤테로원자와 경쟁하면서 활성 종 구성이 바뀔 수 있다. 헤테로아릴 커플링은 리간드 종류를 최소 4종 이상 포함하는 설계가 안전하다.
3.3 염기 선택
염기는 보로네이트 활성화와 촉매 주기 유지에 직접 관여한다.
탄산염 계열은 범용성이 높고 부반응을 상대적으로 억제하는 편이다.
인산염 또는 플루오라이드 계열은 특정 보로네이트에서 전이금속화를 촉진하는 경우가 있다.
강염기는 반응 속도를 올리지만 보로닉산 분해를 동시에 키우는 경향이 있다.
| 염기 | 특징 | 장점 | 리스크 |
|---|---|---|---|
| K2CO3 | 완만함 | 범용 스크리닝 표준 | 저반응성 기질에서 속도 부족 가능 |
| Cs2CO3 | 용해도·염기성 우수 | 속도 개선 빈번 | 비용 상승, 일부 기질 분해 |
| K3PO4 | 중간~강 | 높은 재현성 사례 많음 | 수분 조건에서 침전/점도 변화 가능 |
| NaOH/KOtBu | 강염기 | 특정 난반응 기질에서 유효 | 프로토데보로네이션 및 가수분해 증가 |
3.4 용매와 물의 역할
용매는 기질 용해도, 염기 용해도, 촉매 활성 종 안정성을 동시에 좌우한다.
물은 보로네이트 형성과 무기염 용해에 유리하지만 과량이면 가수분해와 분해 경로를 키울 수 있다.
따라서 “완전 무수”와 “혼합 수용매”를 모두 포함해 탐색 폭을 확보하는 것이 실무적이다.
3.5 온도와 시간
온도는 속도에 가장 직접적으로 작용하는 조절 변수이다.
그러나 보로닉산 분해와 호모커플링이 온도에 민감하므로 상한을 무작정 높이는 방식은 위험하다.
스크리닝에서는 60°C, 80°C, 100°C와 같이 2~3개 수준으로 제한하는 편이 합리적이다.
3.6 농도, 촉매 로딩, 등가비
농도는 촉매 회전수와 부반응의 상대 속도를 바꾸는 변수이다.
촉매 로딩은 0.5–5 mol% 범위에서 단계적으로 탐색하는 편이 흔하다.
보로닉산은 1.2–2.0 당량 범위에서 탐색하는 경우가 많으며, 기질 불안정 시 과량 사용은 오히려 불리할 수 있다.
4. 실무용 24-웰 조건 스크리닝 매트릭스 예시
아래 매트릭스는 “촉매계 3종 × 염기 2종 × 용매 4종”의 24조건 예시이다.
리간드는 촉매계에 포함된 조합으로 간주하는 설계이다.
| 조건군 | 촉매계 | 염기 | 용매 | 권장 초기 온도 | 권장 초기 시간 |
|---|---|---|---|---|---|
| A1~A8 | 촉매계 A | K2CO3 | 1,4-다이옥산/물, THF/물, 톨루엔/에탄올/물, DMF/물 | 80°C | 2 h |
| B1~B8 | 촉매계 B | K2CO3 | 동일 | 80°C | 2 h |
| C1~C8 | 촉매계 C | Cs2CO3 | 동일 | 80°C | 2 h |
주의 : DMF/물 조합은 일부 기질에서 분해가 가속되는 경우가 있다. 1차에서는 짧은 시간으로 확인하고, 유망 조건만 2차에서 시간을 늘리는 방식이 안전하다.
5. 2차 최적화에서 수율을 끌어올리는 순서
5.1 유망 조건 2~3개를 고정하고 연속 변수 최적화
1차에서 상위 2~3개 조건을 선정한 뒤, 촉매 로딩과 농도, 온도, 시간, 당량을 순차적으로 최적화하는 방식이 재현성이 높다.
동시에 여러 연속 변수를 바꾸면 상호작용으로 해석이 불가능해지는 경우가 많다.
5.2 권장 최적화 순서
| 순서 | 조절 인자 | 변경 폭 | 판단 기준 |
|---|---|---|---|
| 1 | 촉매 로딩 | 0.5 → 1 → 2 → 5 mol% | 전환율 상승 대비 부반응 증가 여부 |
| 2 | 온도 | 60/80/100°C | 속도 개선과 분해 균형 |
| 3 | 농도 | 0.05–0.5 M | 점도·혼합성·선택성 변화 |
| 4 | 보로닉산 당량 | 1.1–2.0 eq | 잔류 출발물질과 부산물 패턴 |
| 5 | 물 함량 | 0–30 vol% | 무기염 용해·전환율 변화 |
6. 실패 패턴별 트러블슈팅
6.1 전환율이 낮은 경우
아릴 클로라이드 또는 전자풍부 기질이면 산화적 첨가가 병목일 가능성이 크다.
이 경우 촉매계를 “더 활성 높은 리간드 조합”으로 바꾸거나 온도를 올리는 것이 1차 대응이다.
염기를 Cs2CO3 또는 K3PO4로 바꾸는 것도 속도를 개선하는 경우가 있다.
6.2 호모커플링 부산물이 많은 경우
보로닉산 또는 할로겐화물의 호모커플링은 촉매 상태와 산화 환원 환경 변화에서 증가하는 경향이 있다.
촉매 로딩을 낮추고 농도를 낮추는 방식이 억제에 유리한 경우가 있다.
물 함량을 조절해 무기염 용해를 안정화하는 것도 흔히 효과가 있다.
6.3 보로닉산 분해가 심한 경우
강염기 사용, 고온, 장시간 조건이 동시에 걸리면 분해가 크게 증가한다.
온도를 낮추고 탄산염 계열로 염기를 완화한 뒤, 촉매계를 바꿔 속도를 확보하는 순서가 합리적이다.
| 증상 | 가능 원인 | 우선 조치 | 다음 조치 |
|---|---|---|---|
| 출발물질 잔류 | 산화적 첨가 병목 | 촉매계 교체 | 온도 상향, 염기 변경 |
| 부산물 다량 | 호모커플링 | 촉매 로딩 하향 | 농도·물 함량 조정 |
| 보로닉산 소실 | 프로토데보로네이션 | 온도 하향 | 염기 약화, 시간 단축 |
주의 : 헤테로아릴 보로닉산은 특히 분해가 빠른 경우가 있다. 이런 경우 보로닉산 대신 보로네이트 에스터, 트리플루오로보레이트, 또는 MIDA 보로네이트 등 대체 보론 소스 검토가 실무적으로 유리할 수 있다.
7. 표준 실험 기록 템플릿과 계산 예시
7.1 최소 기록 항목
실무 스크리닝은 조건 수가 많아 기록 누락이 발생하기 쉽다.
따라서 아래 항목을 고정 템플릿으로 두는 것이 데이터 품질을 좌우한다.
필수 기록 항목 템플릿이다. - 기질 정보: 할로겐화물 구조/로트/순도, 보론 소스 구조/로트/순도이다. - 몰수 기준: 기준 기질 mmol, 당량, 최종 부피 mL, 농도 M이다. - 촉매/리간드: 종류, mol%, 투입 형태(고체/용액), 전처리 여부이다. - 염기: 종류, 당량, 입자/수화물 여부이다. - 용매: 조성, 물 함량, 건조 여부이다. - 반응: 온도, 시간, 교반, 분위기(공기/질소)이다. - 분석: 내부표준, 희석 배수, 컬럼/메서드, 환산 방식이다. - 결과: 전환율, 목표 생성물 면적비, 주요 부산물 코드이다.7.2 0.10 mmol 기준 배합 계산 예시
아래 예시는 0.10 mmol 기준으로 0.20 M에서 반응 부피를 맞추는 계산이다.
가정이다. - 할로겐화물: 0.10 mmol, 1.0 eq이다. - 보로닉산: 0.15 mmol, 1.5 eq이다. - 염기: 0.20 mmol, 2.0 eq이다. - 최종 농도: 0.20 M (할로겐화물 기준)이다. 부피 계산이다. - 목표 부피(mL) = 몰수(mmol) / 농도(M) = 0.10 mmol / 0.20 mmol/mL = 0.50 mL이다. 촉매 로딩 예시이다. - Pd 2 mol%이면 Pd 몰수 = 0.10 mmol × 0.02 = 0.002 mmol이다. - 촉매 용액이 0.01 M이면 필요한 부피 = 0.002 mmol / 0.01 mmol/mL = 0.20 mL이다. - 이 경우 나머지 용매 부피는 0.30 mL로 조정하는 방식이다.주의 : 촉매 용액 부피가 전체 부피의 큰 비중을 차지하면 용매 조성이 크게 변한다. 촉매 스톡 농도를 충분히 높게 준비하거나 고체 투입으로 바꾸는 편이 해석 오류를 줄이는 방법이다.
8. 재현성 확보를 위한 체크리스트
8.1 스크리닝에서 흔한 재현성 붕괴 원인
무기염 수화 상태, 염기 입도, 교반 상태, 미세한 수분 차이가 결과를 흔드는 경우가 많다.
특히 저농도 미니 스케일에서는 교반 불량이 전환율 저하로 바로 이어진다.
| 항목 | 점검 방법 | 권장 기준 | 문제 발생 시 조치 |
|---|---|---|---|
| 염기 수화 | 로트·보관 상태 확인 | 동일 로트 사용 | 건조 또는 로트 통일 |
| 교반 | 바텍스/자석 크기 확인 | 슬러리 균일 | 교반자 변경, 부피 조정 |
| 용매 수분 | 건조 여부 기록 | 조건군 내 통일 | 물 함량을 변수로 명시 |
| 가열 균일 | 블록/오일배스 검증 | ±2°C 이내 | 장비 변경 또는 위치 랜덤화 |
FAQ
아릴 클로라이드가 전혀 반응하지 않는 경우에 가장 먼저 무엇을 바꿔야 하는가?
아릴 클로라이드는 산화적 첨가가 병목이 되는 경우가 많으므로 촉매계와 리간드를 먼저 바꾸는 것이 합리적이다.
온도만 올리는 접근은 보로닉산 분해와 부산물 증가로 이어질 수 있으므로 촉매계 전환 후 온도를 조정하는 순서가 안전하다.
보로닉산이 빠르게 사라지고 생성물이 늘지 않는 경우의 전형적인 원인은 무엇인가?
강염기, 고온, 장시간 조건에서 프로토데보로네이션이 가속되는 상황인 경우가 많다.
온도를 낮추고 염기를 완화하며 시간을 줄인 뒤, 촉매계를 변경해 속도를 확보하는 접근이 합리적이다.
용매에 물을 넣는 것이 항상 유리한가?
물은 무기염 용해와 보로네이트 활성화에 유리하지만 기질과 보론 소스가 물에 민감하면 오히려 분해를 키울 수 있다.
따라서 무수 조건과 혼합 수용매 조건을 함께 스크리닝하여 기질 특이성을 확인하는 방식이 실무적이다.
스크리닝 결과가 잘 나오는데 스케일업에서 수율이 떨어지는 이유는 무엇인가?
열전달과 혼합이 달라지면서 촉매 활성 종 유지 조건이 변하는 경우가 많다.
스케일업에서는 농도와 교반 조건을 재조정하고, 염기 투입 방식과 가열 램프를 통제하는 것이 재현성에 유리하다.