이 글의 목적은 윗티히(Wittig) 반응에서 알켄의 E/Z 선택성이 결정되는 핵심 요인과, 원하는 입체이성질체를 목표로 시약·조건을 설계하는 실무적 기준을 체계적으로 정리하는 것이다.
1. 윗티히 반응에서 E/Z 선택성이 중요한 이유
윗티히 반응은 알데하이드 또는 케톤을 알켄으로 전환하는 대표적 탄소-탄소 결합 형성 반응이다.
생성 알켄의 E/Z 비는 물성, 생리활성, 후속 반응성에 직접 영향을 주기 때문에 합성 경로의 수율과 정제 난이도를 좌우하는 변수이다.
특히 Z-알켄은 열역학적으로 덜 안정한 경우가 많아 생성 직후부터 이성화 위험이 존재하므로 선택성 확보와 후처리 설계가 동시에 필요하다.
2. 기본 메커니즘에서 선택성이 생기는 지점
2.1 핵심 중간체: 베타인과 옥사포스페테인
일라이드(ylide)가 카보닐 탄소에 친핵첨가하면 베타인(betaine) 형태의 이온성 중간체가 형성되기 쉽다.
이 베타인은 4원환 중간체인 옥사포스페테인(oxaphosphetane)으로 전환될 수 있으며, 이 4원환의 상대배치가 최종 알켄의 E/Z로 이어진다.
즉, 반응이 “어떤 배치의 옥사포스페테인”을 더 많이 만들고 더 빨리 붕괴시키는가가 선택성의 핵심이다.
2.2 속도지배와 평형지배의 경쟁
일라이드가 비안정화일수록 첨가가 빠르고, 중간체가 되돌아가기 어려운 조건이 되기 쉬워 속도지배가 강해지기 쉽다.
반대로 안정화 일라이드는 중간체의 가역성이 커지고, 결과적으로 열역학적으로 더 안정한 E-알켄이 유리해지는 경향이 커지기 쉽다.
주의 : “안정화 일라이드면 항상 E, 비안정화면 항상 Z”라고 단정하면 실패 확률이 커진다. 기질 종류, 카운터이온, 용매, 온도, 염 존재 여부가 겹치면 경향이 뒤집히거나 E/Z가 크게 흐려지기도 하다.
3. 일라이드 종류에 따른 E/Z 경향과 해석
3.1 비안정화 일라이드가 Z를 주기 쉬운 이유
비안정화 일라이드는 보통 알킬 치환 포스포늄 염에서 유도되는 일라이드이며, 전자끌개 치환기가 없어 카보닐에 대한 반응성이 크다.
이 경우 초기 첨가와 고리화가 빠르게 진행되면서, 입체적으로 가까운 배치를 가진 중간체가 우세해져 Z-알켄이 상대적으로 많이 형성되는 경우가 흔하다.
다만 벌크가 큰 기질, 강한 배위성 용매, 염/카운터이온 변화가 있으면 Z 우세가 약해질 수 있다.
3.2 안정화 일라이드가 E를 주기 쉬운 이유
안정화 일라이드는 에스터, 케톤, 시아노기 등 전자끌개 치환기로 공명 안정화가 되는 일라이드이다.
이 경우 중간체의 가역성이 커지고 상대적으로 열역학적으로 안정한 알켄이 유리해지기 쉬워 E-알켄 비율이 높아지는 경향이 자주 관찰된다.
또한 반응성이 낮아 더 높은 온도나 더 긴 반응 시간이 필요해지는 경우가 많으며, 이 또한 E 쪽으로 쏠리는 조건이 되기 쉽다.
3.3 준안정화(세미안정화) 일라이드의 애매함
벤질, 알릴 등으로 부분 안정화된 일라이드는 조건 의존성이 특히 크다.
이 범주에서는 “용매-카운터이온-온도” 조합이 선택성을 좌우하므로, 문헌 조건의 단순 복사보다 목적 선택성에 맞춘 조건 스크리닝 설계가 실무적으로 더 안전하다.
4. E/Z 선택성을 좌우하는 실무 변수
| 변수 | 관찰되는 일반 경향 | 실무적 해석 포인트 | 운영 팁 |
|---|---|---|---|
| 일라이드 안정화 정도 | 안정화일수록 E 증가 경향이다. | 가역성 증가와 열역학적 지배가 커지기 쉽다. | 목표가 Z이면 비안정화 또는 조건 변형을 우선 검토하다. |
| 기질(알데하이드/케톤) | 케톤은 반응성이 낮아 선택성이 흐려지기 쉽다. | 더 강한 조건이 필요해져 이성화·부반응 위험이 증가하다. | 케톤은 온도·시간을 보수적으로 잡고 분석을 촘촘히 하다. |
| 카운터이온/염 존재 | 이온쌍 성격 변화로 선택성이 달라지기 쉽다. | 베타인/고리화/붕괴 속도 균형이 변하다. | 염 추가·제거, 크라운에터, 금속교환 조건을 분리 검토하다. |
| 용매 | 극성·배위성이 중간체의 수명과 가역성을 바꾸기 쉽다. | 이온성 중간체 안정화가 커지면 평형 성격이 커지다. | THF, Et2O, 톨루엔 등으로 단계적 비교를 설계하다. |
| 온도 | 온도 상승은 이성화·평형화 위험을 키우기 쉽다. | 열역학적 E 쏠림 또는 후속 이성화가 겹칠 수 있다. | 저온 첨가 후 필요한 최소 온도로 승온 전략을 쓰다. |
| 반응 시간 | 시간이 길수록 선택성 저하 또는 E 증가가 생기기 쉽다. | 생성 알켄의 염기/산 촉매 이성화가 개입하다. | 반응 종결 기준을 TLC 단독이 아닌 NMR/GC로 병행하다. |
| 후처리 조건 | 산성/염기성 조건에서 알켄 이성화가 발생할 수 있다. | “반응 중 선택성”과 “워크업 후 선택성”이 달라지다. | 저온·완충·짧은 접촉·빠른 용매 제거를 원칙으로 하다. |
5. 목표가 Z일 때의 전략
5.1 비안정화 일라이드 우선 적용
Z-알켄이 목표이면 비안정화 일라이드 기반의 조건을 1순위로 검토하는 것이 일반적으로 합리적이다.
다만 기질이 케톤이거나 벌크가 큰 알데하이드이면 Z 선택성이 기대보다 낮을 수 있으므로 초기 소규모 테스트가 필요하다.
5.2 저온 첨가와 짧은 반응 시간
Z는 이성화에 취약한 경우가 많으므로, 저온에서 첨가하고 필요한 최소 시간만 유지하는 전략이 유리하다.
주의 : 강염기 존재하에 장시간 방치하면 생성 알켄이 반응 혼합물에서 E로 이동하거나 혼합물이 될 수 있다. 종결 시점을 늦추지 말아야 하다.
5.3 워크업에서의 Z 보존 설계
산성 수세, 실리카 젤 장시간 접촉, 고온 농축은 Z 손실을 유발할 수 있는 대표적 요소이다.
필요하면 저온에서 빠른 퀀치 후 중성에 가깝게 처리하고, 정제는 짧은 컬럼 또는 대체 정제법을 검토하는 것이 안전하다.
6. 목표가 E일 때의 전략
6.1 안정화 일라이드 선택
E-알켄이 목표이면 안정화 일라이드를 우선 고려하는 것이 일반적으로 효율적이다.
다만 반응성이 낮아 미반응 기질이 남으면 재가열 과정에서 선택성이 흔들릴 수 있으므로, 반응 진행과 선택성을 동시에 모니터링해야 하다.
6.2 조건 변형: 비안정화 일라이드로 E를 얻는 접근
특정 기질에서 비안정화 일라이드가 필요하지만 E가 목표인 경우가 존재하다.
이때 강염기 추가 처리 등을 통해 중간체를 재배열시키는 변형 조건이 실무 옵션이 되며, 대표적으로 Schlosser 계열 변형이 알려져 있다.
주의 : 이러한 변형 조건은 강염기·저온 조작·수분 민감성이 동시에 커지므로, 스케일업 전에 반드시 소규모에서 재현성을 확인해야 하다.
7. 빠른 의사결정용 체크리스트
목표 선택성 설정 절차이다. 1) 목표 알켄이 Z이면 비안정화 일라이드를 1순위로 잡다. 2) 목표 알켄이 E이면 안정화 일라이드를 1순위로 잡다. 3) 기질이 케톤이면 반응성 저하를 전제로 온도/시간을 보수적으로 설계하다. 4) 용매는 2~3종으로 분리 비교하고, 카운터이온/염 효과를 분리 변수로 두다. 5) 반응 중 E/Z와 워크업 후 E/Z를 각각 확인하고, 워크업 조건을 고정하다. 6) 선택성이 80:20 이하이면 정제 난이도까지 포함해 경로를 재평가하다.8. 분석과 확인: E/Z를 정확히 읽는 방법
8.1 1H NMR 기반 판단
알켄 프로톤의 결합상수는 E/Z 판정에 유용한 지표가 되기 쉽다.
다만 치환 패턴에 따라 단순 비교가 어려울 수 있으므로, 가능한 경우 표준물질 또는 문헌 스펙트럼과 함께 해석하는 것이 안전하다.
8.2 GC 또는 HPLC 정량
휘발성 또는 열 안정성이 충분한 경우 GC로 E/Z 비를 정량하면 의사결정 속도가 빨라지기 쉽다.
열에 민감한 Z-알켄은 주입부 온도에서 이성화 가능성이 있으므로, 저온 주입 조건 또는 HPLC로 교차 확인하는 방식이 유리하다.
9. 흔한 실패 패턴과 해결 포인트
9.1 선택성이 반응 후반에 무너지는 경우
반응 자체는 선택적이었으나 시간이 지나며 혼합물이 되는 경우가 있다.
이 경우 강염기 잔존, 온도 상승, 생성물의 염기 촉매 이성화 가능성이 원인 후보이다.
저온 유지, 빠른 종결, 염기 소거를 강화하는 워크업으로 개선을 시도하다.
9.2 컬럼 정제 후 E가 늘어나는 경우
실리카 젤의 산성점, 컬럼 체류시간, 용매 조성에 의해 이성화가 진행될 수 있다.
짧은 컬럼, 중성 알루미나 검토, 용매 시스템 변경, 저온 농축을 조합해 손실을 줄이다.
9.3 같은 조건인데 배치마다 E/Z가 흔들리는 경우
수분, 염 존재, 염기 농도, 교반 상태가 미세하게 달라져 이온쌍 환경이 바뀌면 선택성이 흔들릴 수 있다.
건조도, 기구 건조, 적정한 농도 범위 고정, 첨가 속도 고정, 온도 프로파일 고정이 재현성에 직접적이다.
10. 윗티히 선택성 설계 예시 템플릿
10.1 Z 목표 예시 설계이다
알데하이드 기질에서 Z-알켄이 목표이면 비안정화 일라이드를 선택하고 저온 첨가를 기본으로 잡다.
초기 스크리닝은 용매 2종, 온도 2수준, 반응 시간 2수준의 최소 매트릭스로 설계하면 원인 분리가 빠르다.
10.2 E 목표 예시 설계이다
E-알켄이 목표이면 안정화 일라이드로 접근하고, 미반응 잔존 시 무리한 가열보다 농도 조절 또는 촉진 조건을 우선 검토하다.
워크업은 중성에 가깝게 유지하고 분석 시점까지 불필요한 열 이력을 줄이는 것이 유리하다.
FAQ
윗티히 반응에서 Z가 잘 나오던 조건이 스케일업에서 무너지는 이유는 무엇인가?
스케일업에서는 열 제거, 첨가 속도, 국소 농도, 교반 효율이 달라져 중간체의 가역성과 이성화 환경이 바뀌기 쉽다. 특히 강염기 잔존과 온도 상승이 겹치면 Z 보존이 급격히 나빠질 수 있으므로, 온도 프로파일과 퀀치 절차를 스몰스케일과 동일하게 재현하도록 설계하는 것이 핵심이다.
알데하이드와 케톤 중 무엇이 선택성 제어가 더 쉬운가?
일반적으로 알데하이드가 반응성이 높아 낮은 온도와 짧은 시간 조건을 쓰기 쉬우며, 그 결과 선택성 제어와 Z 보존이 상대적으로 유리한 경우가 많다. 케톤은 반응성이 낮아 조건을 강하게 가져가게 되어 선택성 흐림과 이성화 위험이 커지기 쉬우므로 변수를 더 촘촘히 관리해야 하다.
반응 중 E/Z는 좋았는데 정제 후에만 나빠진다. 무엇을 먼저 바꿔야 하는가?
정제 단계에서의 산성점, 체류시간, 농축 온도가 주요 원인이 되기 쉽다. 먼저 컬럼 체류시간을 줄이고, 더 중성인 흡착제 또는 더 완만한 용매 조건을 검토하며, 농축 온도를 낮추는 순서로 접근하는 것이 합리적이다.
선택성이 70:30 정도이면 실무적으로 어떤 판단이 필요한가?
정제 가능성, 목표 이성질체의 필요 순도, 스케일, 후속 단계에서의 이성화 가능성을 함께 평가해야 하다. 분리 비용이 큰 경우에는 시약 계열을 바꾸거나 조건 변형을 통해 85:15 이상으로 끌어올리는 것이 전체 공정 효율 측면에서 유리할 수 있다.